3 专利技术的发展趋势

在众多的抗体专利技术中，主要涉及含肽类的医药配制品、DNA 重组技术、抗受体，细胞表面抗原或细胞表面决定因子的抗体、以及抗体、抗体特有的结合方式的免疫学测定方法的专利申请量主要涉及抗受体，细胞表面抗原或细胞表面决定因子的抗体，其中，DNA 重组技术和抗受体，细胞表面抗原或细胞表面决定因子的抗体作为生物医药抗体的上游核心技术，其全球专利申请量远大于含抗体的医药配制品，该类技术集中在美国基因泰克和瑞士诺华公司，表现出了他们极强的创新能力和技术垄断实力。

鉴于我国自20 世纪80 年代开始单克隆抗体的研发，起步较晚，基础薄弱，单抗类药物的开发与产业化与国外发达国家相比，主要表现为：缺乏DNA 重组核心技术，工艺水平和投资方面的差距，因此，我国申请人技术主题主要集中在来自动物或人体的具有多于20 个氨基酸的肽、促胃液素、生长激素释放抑制因子、促黑激素及其衍生物等的研究。近些年来，发达国家在抗体药物研发技术分支方面重点投资新靶点或新机理的发现，例如：抗肿瘤坏死因子TNF、PD1 和PD-L1，中国在对这一靶点的跟踪相对落后。截止2017 年，针对PD1 和PD-L1 全球有164个药物，50 个药物在进行临床实验，其中包含34 个抗体，我国针对PD1 和PD-L1 也有20 家已经申报药监局审批，可见，国内抗体研发形式非常好，制药企业意识到抗体的重要性。此外，以复旦大学为首的抗体研发团体，在2017 年和2018 年已积极探索针抗体片段的全人源化设计、以及靶向抗体- 药物偶联物的研究，致力提高抗体研发的上游技术以及提高抗体医药配制品的治疗效果。

4 讨论

一项专利申请可能涉及多个适应症，治疗某种适应症的专利频次越高说明该适应症作为抗体药物关注度越高，抗体药物的适应症包括抗肿瘤、治疗免疫或过敏性疾病、抗感染、治疗神经系统疾病、费中枢止痛剂、退烧药或抗炎剂、治疗心血管系统疾病、治疗消化系统疾病、治疗骨骼疾病、治疗代谢疾病和治疗皮肤疾病，可见，抗肿瘤并非是抗体药物最重要的治疗对象，其地位是在抗体药物研发过程中逐渐被确立的，但基于肿瘤位点，例如：PD-1，PDL-1，CD20 等的研究发现，可以预测，未来抗肿瘤抗体药物将会大量涌现，而治疗免疫/过敏性疾病，例如：风湿性关节炎等，其专利申请量紧随其后，因此，治疗肿瘤或治疗免疫/过敏性疾病的适应症，是各大厂商和科研院所争相研究的重点，因此申请人更倾向于在抗肿瘤抗体药物和抗免疫/过敏性抗体药物进行研究并申请专利。

[1]李锋.我国抗体药物产业分析和展望[J].生物产业技术，2017(2)：68-71.

[2]马杉姗，马素永，赵广荣.中国抗体药物产业现状与发展前景[J].中国生物工程杂志CSCD，2015(12)：103-108.

抗体药物是现代生物制品产业的主力军，占全球生物制品市场的50%以上，是增长最快的细分领域之一。自1986 年首个单克隆抗体药物批准上市以来，截至目前，全球已经批准50 多个抗体药物上市，全球销售额从1997 年的3.7 亿美元增长到2015 年的700 亿美元以上，并且目前全球销售TOP10 的药物中，抗体药物占据6 席。由于该领域的技术高度密集，专利在产业发展中的作用尤为重要。本文利用IncoPat 数据库对中国抗体药物相关专利进行检索，对检索结果进行专利数据信息统计分析，本次检索数据的专利公开日期截至2018 年9 月12 日。1 抗体药物各国专利申请态势分析全球抗体关键技术的专利申请共计 项，抗体药物关键技术的重点研究方向为抗体药物应用领域（适应症）、抗体制备技术和抗体药物制剂三个分支。其中，抗体药物应用领域适应症主要集中在抗肿瘤药物和治疗免疫或过敏性疾病的药物；抗体制备技术集中在抗DT 血清、杂交瘤技术、嵌合抗体技术、人源化抗体技术、噬菌体展示技术、转基因小鼠平台；抗体药物制剂主要为溶液剂。为了研究抗体药物产业的技术发展阶段，对采集的1908-2018 年全球范围内的专利申请数据按时间序列进行统计，全球抗体药物专利申请量总体呈上升趋势，发展过程大致分为以下几个阶段：1.1 技术萌芽期（1980 年之前）1980 年之前，抗体药物一直都未能像化学药那样可以通过工业途径大规模生产。在这近90 年的漫长岁月里，抗体药物一直处于萌芽的状态，蓄势而未发，主要涉及抗体的医药配制品和抗免疫球蛋白 技术积累期（1980 年至1994 年）1986 年，美国FDA 批准的世界上第一个治疗性单抗药物——抗CD3 单抗OKT3 进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了一个高峰。随后发展的大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体(HAMA)反应，从而降低疗效，甚至引起过敏反应，在这一时期，抗体研究技术发展较为缓慢 爆发期（1995 年至2004 年）自鼠源性单抗之后，嵌合抗体、人源化抗体、噬菌体展示、核糖体展示、转基因小鼠和大规模培养等技术不断应用到抗体的研发和生产，使得抗体在人体中的免疫原性变得更低，抗体对抗原的亲和力更强，并最终使得抗体成为可以工业化生产和安全应用的药物，继而为迅猛增长的抗体药物相关技术专利为抗体药物技术的创新发展提供了有力支撑 回落期（2005 年至2007 年）随着人类基因组学研究泡沫的破裂，部分申请人的申请量迅速下降，有些只能通过转型谋求生存，例如：INCYTE、人类基因组科学公司等，最后都转向发掘小分子药物，它们在抗体药物领域的研究未能持续下去，但仍然拥有大量的相关专利以及具备一定的技术积累 二次爆发期（2007 年至2018 年）由于人源化抗体、噬菌体展示技术、转基因小鼠等抗体研发技术的发展，在此阶段之前的大量有专利保护的抗体逐渐进入临床应用，快速为市场所接受，很多企业投入大量资金，于2010年左右再次掀起抗体药物研发热潮。基于目前的趋势，可以预期未来抗体药物相关专利还将维持一段稳定的增长期，未来十年将有更多的抗体药物进入市场，而这些新抗体药物必将受到更加严密的专利保护。2 抗体专利全球分布2.1 优势国家/地区调整方向我们分析了抗体药物相关专利的全球首次申请国家/地区分布，全球抗体药物首次申请专利申请量排名前十位的国家、地区以及区域性组织的专利申请产出量情况，排名前十位的依次是美国、日本、中国、欧洲专利局（EPO）、世界知识产权组织、澳大利亚、加拿大、中国香港、德国、韩国和西班牙。中国申请产出量排名第三，共计 项，表明在抗体领域的研发与投入上比较重视，并具有一定的技术储备，但相比美、日还有一定差距 头部企业产业结构调整方向基因泰克公司是世界上第一种抗肿瘤血管生成的抗体药物，该药物可以通过特异性结合并阻断VEGF（血管内皮生长因子），以抑制肿瘤血管生成。安维汀已在美国、欧洲等全球120多个国家和地区获批目前这种疗法已经被作为转移性结直肠癌的一线治疗方案，该药物2016 年为公司带来了高达67.5 亿美元的销售收入，此外，罗氏（含基因泰克）更有多达8 种抗体药物上市。截止目前，美国FDA 批准的抗体药物大于70 个，特别是2014-2017 年间就批准了30 多个，自2002 年到2017 年，抗体销售每年增长率基本在10%以上，大大高于制药行业平均增长水平。随着人们对疾病的进一步认识，新靶点的发现、技术的发展、抗体商业化生产瓶颈的突破，以及大药厂巨额资金的投入，抗体行业飞速发展。从国内申请人来看，中国有上海博德基因开发有限公司、上海博道基因技术有限公司以及复旦大学入围前20 位，值得一提的是复旦大学是前20 位中除美国加州大学之外唯一的一所高校申请人。其他前20 位的申请人中，安进、诺华、BMS、GSK、罗氏、强生、雅培等公司已经有抗体药物批准上市，其中，安进、诺华等公司均有多种抗体药物在售。可见，抗体类药物在未来创新药中占据较大的市场潜力和临床治疗效果，我国现阶段在抗体领域的研发与投入上比较重视，并具有一定的技术储备，目前，国内抗体药物研发区域优势明显，主要集中在上海、北京和江苏等经济和科技发达地区，例如：中信国建，百泰生物，并且，以复旦大学为首的抗体研发团体，在2017 年和2018 年已积极探索针抗体片段的全人源化设计、以及靶向抗体- 药物偶联物的研究，致力提高抗体研发的上游技术以及提高抗体医药配制品的治疗效果。3 专利技术的发展趋势在众多的抗体专利技术中，主要涉及含肽类的医药配制品、DNA 重组技术、抗受体，细胞表面抗原或细胞表面决定因子的抗体、以及抗体、抗体特有的结合方式的免疫学测定方法的专利申请量主要涉及抗受体，细胞表面抗原或细胞表面决定因子的抗体，其中，DNA 重组技术和抗受体，细胞表面抗原或细胞表面决定因子的抗体作为生物医药抗体的上游核心技术，其全球专利申请量远大于含抗体的医药配制品，该类技术集中在美国基因泰克和瑞士诺华公司，表现出了他们极强的创新能力和技术垄断实力。鉴于我国自20 世纪80 年代开始单克隆抗体的研发，起步较晚，基础薄弱，单抗类药物的开发与产业化与国外发达国家相比，主要表现为：缺乏DNA 重组核心技术，工艺水平和投资方面的差距，因此，我国申请人技术主题主要集中在来自动物或人体的具有多于20 个氨基酸的肽、促胃液素、生长激素释放抑制因子、促黑激素及其衍生物等的研究。近些年来，发达国家在抗体药物研发技术分支方面重点投资新靶点或新机理的发现，例如：抗肿瘤坏死因子TNF、PD1 和PD-L1，中国在对这一靶点的跟踪相对落后。截止2017 年，针对PD1 和PD-L1 全球有164个药物，50 个药物在进行临床实验，其中包含34 个抗体，我国针对PD1 和PD-L1 也有20 家已经申报药监局审批，可见，国内抗体研发形式非常好，制药企业意识到抗体的重要性。此外，以复旦大学为首的抗体研发团体，在2017 年和2018 年已积极探索针抗体片段的全人源化设计、以及靶向抗体- 药物偶联物的研究，致力提高抗体研发的上游技术以及提高抗体医药配制品的治疗效果。4 讨论一项专利申请可能涉及多个适应症，治疗某种适应症的专利频次越高说明该适应症作为抗体药物关注度越高，抗体药物的适应症包括抗肿瘤、治疗免疫或过敏性疾病、抗感染、治疗神经系统疾病、费中枢止痛剂、退烧药或抗炎剂、治疗心血管系统疾病、治疗消化系统疾病、治疗骨骼疾病、治疗代谢疾病和治疗皮肤疾病，可见，抗肿瘤并非是抗体药物最重要的治疗对象，其地位是在抗体药物研发过程中逐渐被确立的，但基于肿瘤位点，例如：PD-1，PDL-1，CD20 等的研究发现，可以预测，未来抗肿瘤抗体药物将会大量涌现，而治疗免疫/过敏性疾病，例如：风湿性关节炎等，其专利申请量紧随其后，因此，治疗肿瘤或治疗免疫/过敏性疾病的适应症，是各大厂商和科研院所争相研究的重点，因此申请人更倾向于在抗肿瘤抗体药物和抗免疫/过敏性抗体药物进行研究并申请专利。参考文献[1]李锋.我国抗体药物产业分析和展望[J].生物产业技术，2017(2)：68-71.[2]马杉姗，马素永，赵广荣.中国抗体药物产业现状与发展前景[J].中国生物工程杂志CSCD，2015(12)：103-108.

文章来源：《中国生物制品学杂志》 网址: http://www.zgswzpxzz.cn/qikandaodu/2020/1117/375.html