国际细胞和基因治疗制品监管比较及对我国的启(2)
图1 全球细胞治疗产品临床及上市情况(示意图)
图2 全球基因治疗产品临床及上市情况(示意图)
二、代表性国家/地区细胞和基因治疗监管制度比较
相对于传统药物,细胞和基因治疗制品具有研发技术含量高、技术更新迭代快、产品有效期短、制备操作环节多、质量控制难度高且要求严格、个性化程度高、对临床医生的协同要求高等特点,这对企业、医疗机构以及监管部门都提出了更高的要求和新的挑战。
由于技术新、更新快,业界对细胞和基因治疗的了解也在不断积累。各国和地区对于细胞和基因治疗产品的监管政策体系正在不断改进和完善,细胞和基因治疗行业也在逐步前行、不断规范[8]。由于各个国家和地区文化、经济、地域、法系等国情和民情各不相同,不同国家和地区的卫生管理和药品监管体系的架构和职能有所不同,但从审批上市和临床应用角度看,总体分为两类监管模式路径:一是由药品监督管理部门负责监管,按照风险等级分类管理,典型代表如美国、欧盟、德国、加拿大、新加坡、韩国等;二是由医疗卫生管理部门审核批准在医疗机构临床应用,而上市流通产品则按照药品管理,典型代表是日本。本文重点选择代表性的美国、欧盟和日本的监管体系进行简要介绍[9-14]。
(一)美国
1.监管组织架构
美国FDA生物制品评价研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research,CBER)负责生物制品以及血液、疫苗、细胞治疗、基因治疗和组织等相关产品。2016年FDA将原来的细胞、组织和基因治疗办公室改建为组织和先进疗法办公室(Office of Tissue and Advanced Therapies,OTAT),负责细胞、基因和组织疗法等产品(图3)。
图3 FDA负责细胞和基因治疗产品评估的部门——CBER
2.法律法规体系
(1) 总体框架
美国对于细胞和基因治疗的监管体系已经形成了由法律、法规、管理制度与指南三层组成的相对完善的法规监管框架(图4)。在法律层面,《美国食品药品和化妆品法案》(FD&C Act)及《公共卫生服务法案》(Public Health Service Act,PHS Act)是细胞治疗产品管理的主要法律依据。《美国联邦法规集》(CFR)第21部分是食品药品相关法规,其中2005年收录的1271号(21CFR 1271),即《人体细胞和组织产品的管理规定》[8],是细胞治疗产品审批主要依据的法规,这其中最重要的内容之一是将人体细胞组织分为PHS 351产品与PHS 361产品两大类进行管理。对于基因治疗,美国并没有专门制定一整套完整的法律法规体系,而是将基因治疗纳入药品管理法规体系。1997年美国相继对《公共卫生服务法案》和《美国食品药品和化妆品法案》进行修订,正式将基因治疗纳入药品管理法规框架中,并采用法律和咨询机构或委员会结合的管理模式。此外,FDA还与其他细胞和基因治疗领域管理部门、企业、研究机构相互沟通,形成了一系列关于生物产品制备、质控和临床试验的指南规范,相继颁布了30余部相关法规和技术指南(图5)。
图4 FDA法律法规指南框架
图5 美国人体细胞与基因治疗相关指南
基于风险管理原则,《公共卫生服务法案》将人体细胞和组织分为低风险产品(PHS ACT 351章节)和高风险产品(PHS ACT 361章节)两大类进行管理。低风险的产品不采用药品的监管模式,只需要在FDA对其细胞产品机构和产品进行登记,不需要申请上市前评估,定期接受FDA检查。高风险细胞治疗以及基因治疗产品被视为生物药类产品,除需进行机构和产品登记外,还需遵循药品管理要求,向FDA提交新药申请(investigation new drug,IND)和生物制品许可申请(biological license application,BLA)(图6)。
按照风险分级原则,细胞/组织产品是否需要按照药品管理的关键在于是否符合PHS Act 361章节界定的情况,只要存在最小操作因素的产品,都严格按照药品管理(表1)。因此,一些没有经过体外操作的组织被列入不需要按照药品生物制品管理,而细胞,即使仅仅是经过培养(如软骨细胞),也会被认为不属于“简单”的操作而需要按照FDA药品管理模式进行管理。
图6 美国FDA对细胞和基因治疗产品的监管模式
表1 :PHS Act 361产品和351产品对比PHS Act 361产品 PHS Act 351产品风险程度 低风险 高风险FDA注册申请不需要向FDA提交申请的细胞/组织产品,对其细胞产品机构进行注册和产品登记。除需进行机构注册和产品登记外,必须向FDA申请注册的细胞/组织产品产品要求清单举例必须同时满足以下四个要素:1.只经过最小程度的体外处理且不改变其原有生物特性;2.执行与内源功能相似的作用;3.未与其他药品或医材成分并用;4.不会对受者的身体产生系统性作用或1)用于自体使用;或 2)用于一级或二级血亲的同种异体使用;或3)用于生殖用途。骨(包括去盐的骨)、韧带、肌腱、筋膜、软骨、眼组织(角膜及巩膜)、皮肤、血管移植物(静脉或者动脉)不包括保存的脐带静脉、心包膜、羊膜(单独使用(不添加其他细胞)用于眼组织修复)、硬脑膜、心脏瓣膜的同种异体移植、来源于外周血或脐带血的造血干细胞、精子、卵子、胚胎不符合低风险类产品四个要素都被归为属于高风险类产品培养的软骨细胞、培养的神经细胞、淋巴细胞免疫治疗、基因治疗产品、人类克隆、采用基因转移技术的用于治疗的人细胞、无关联的同种异体造血干细胞、无关供者的淋巴细胞输注
文章来源:《中国生物制品学杂志》 网址: http://www.zgswzpxzz.cn/qikandaodu/2021/0112/408.html
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