国际细胞和基因治疗制品监管比较及对我国的启(5)
日本对细胞和基因治疗产品实行双轨制管理(图10)。整体上,仅是在诊所或医院等机构内部实施的免疫细胞采集和治疗,以及研究者发起的临床试验属于《再生医疗安全确保法》的管辖范畴,由厚生劳动省(Ministry of Health, Labor and Welfare,MHLW)管理并备案。以产品上市为目的的细胞治疗产品或如果有第三方企业等介入免疫细胞的基因操作、加工制备、生产销售等,则由药品医疗器械管理局(Pharmaceutical and Medical Device Agency,PMDA)管理按照修订后的《药事法》管理[9]。
图9 日本细胞和基因治疗产品相关法律法规体系
图10 日本细胞与基因治疗产品的双轨制监管模式
MHLW在医疗机构实施的细胞治疗依照《再生医学安全法》进行监管,监管范围包括安全性和有效性未经证实的细胞治疗技术。2010年以前,细胞治疗只能在具备细胞制备能力的医疗机构开展;2010年以后,允许向其他不具备能力的医疗机构提供细胞治疗产品,供其给患者使用。目前已有40家研究中心具备了细胞治疗资质并获得批准,主要面向研究者进行的临床研究和类似欧盟“医院豁免”形式的细胞治疗应用。
依据《再生医学安全法》,日本细胞和基因治疗产品按照三级风险进行申报:未在人体使用过,如iPS细胞、胚胎干细胞和导入外源基因的自体或异体细胞等属于第一级高风险产品;已经在人体使用过,如自体间充质干细胞等属于二级中风险产品;自体细胞肿瘤免疫治疗等则属于三级低风险产品(图11)。
图11 日本NHLW对细胞治疗产品的风险分级方式
图12 日本厚生省对再生医学产品监管方式
医疗机构根据风险分级,设立研究计划和实施方案,向MHLW提交申请,MHLW根据不同细胞疗法对患者带来的潜在风险不同,分别设有不同的审批程序。根据风险等级组织再生药物委员会审核,评估结果听取卫生科学委员会的意见[9](图12)。
日本再生医学产品由PMDA依据《药品、医疗器械与其他产品法》进行监管,其评估中心下设细胞与组织产品审批办公室负责具体审批事务。再生医学产品必须满足以下条件:
图13 日本PMDA对再生医学产品有条件批准的监管路径
适应证为危及生命的疾病,治疗方法为满足需求的创新性产品,并经过初步的安全性和有效性验证,符合相关监管法规政策要求。再生医学产品在原有药品9个月审评程序的基础上,在临床研究证实其安全性和有效性之后,增加了条件限制性准入许可。再生医学产品开展临床和上市审批周期都大大加快。条件限制性准入许可时间最长为7年,在临床试验和应用中证明细胞治疗产品有效性后,产品可申请作为再生医学产品正式批准上市。7年时间到期后,可再次申请或退出市场(图13)。在此期间,PMDA和MHLW有权终止该产品在临床的应用,以保证无效产品不再在市场流通。目前已有一种骨骼肌细胞产品用于缺血性心脏病导致的严重心衰获得有条件限制性准入许可进入市场,考察期为5年。
日本也出台了一系列研究指南和规范,包括《干细胞临床研究指南》《人体自体细胞组织产品质量控制与安全指南》《细胞组织操作原则》等。 目前日本政府也在考虑对细胞治疗的监管立法,建立分级管理制度,针对诱导性多能干细胞、间充质干细胞、免疫细胞疗法制定不同级别的管理办法。
三、国际细胞和基因治疗制品的监管制度比较以及对我国监管体系建立的启示
关于细胞和基因治疗制品的监管,无论是科学研究和产业发展处于世界领先的美国和欧盟,还是已有上市细胞和基因治疗产品的亚洲国家日本和韩国,均从法律、法规和技术指南等角度不断健全和完善,初步建立了比较完备的监管框架。无论是美国为代表的单轨制还是日本为代表的双轨制监管模式,都是在充分认识细胞和基因治疗产品特点和风险的基础上,通盘考虑本国基本国情、经济、文化、科学技术发展和产业战略布局等要素,确定了顶层框架,并通过法律、法规到行业指南不同层级政策体系,实施分级分类管理,不断提升相关领域技术,有效促进产业升级(表2)。
表2 代表性国家细胞和基因治疗领域监管法规体系的比较归类 美国 欧盟日本 韩国 中国 特点不需要IND、BLA/NDA《美国食品药物与化妆品法案》PHS361产品《ATMP法规Regulation 1394/2007/EC》医院豁免条款《再生医学安全法》 无 缺乏 适合小规模生产审批流程相对简单需要IND、BLA/NDA《美国食品药物与化妆品法案》PHS351产品《ATMP法规Regulation 1394/2007/EC》《药物、医疗器械与其他产品法》《药事法》《药品管理法》适合大规模生产审批流程周期长
文章来源:《中国生物制品学杂志》 网址: http://www.zgswzpxzz.cn/qikandaodu/2021/0112/408.html
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